Vezirköprü'nün tarihi Hititlere (MÖ 2000 - MÖ 700) kadar uzanmaktadır. İlk şehir Hititler tarafından şimdiki ilçe merkezinin 2,5 km kadar uzağına kurulmuştur. Bu Vezirköprü'nün ilk kuruluşudur. Son yıllarda yapılan arkeolojik kazılar neticesinde Hititlerin kutsal kenti Nerik' in Vezirköprü'de olduğu düşünülmektedir. Oymaağaç mahallesindeki höyükte yapılan kazılarda önemli tarihi eserlerin yanı sır
a Karadeniz Bölgesinde ilk defa çivi yazısı ile yazılmış tablet parçaları bulunmuştur. Ayrıca bu tablet parçalarının üzerinde kutsal kent Nerik ifadeli mühürlerin işlendiği fark edilmiştir. Bu da bu bölgenin önemini yükseltmektedir. Arkeologlar parçaların bulunduğu yerin Nerik kentinin yerleştiği yer olduğunu kuvvetle düşünmekte ve bu amaçla kazıları özenle sürdürmektedirler. Bulunan tüm parçalar Samsun'da müzede sergilenmektedir. MÖ 1200 yıllarında bu yöre Frigya hakimiyeti ve Paflagonya idaresine girmiştir. Daha sonra burası Büyük İskender tarafından ele geçirilmiştir. Frigyalıların akınları ile yıkılan şehri ikinci kez Bizanslılar kurmuştur. O zaman ki adı Fezimon yahut Teakliodiopolis'dir. İlçede Bizanslılar döneminden kalma sutün ve sutün başlıkları bulunmuştur. O dönemde çevredeki en zengin kent olduğu bu gün görülen büyük bina harabelerinden anlaşılmaktadır. Selçukluların Bizanslılarla yaptığı savaşlarda Vezirköprü tekrar harabeye dönmüştür. Daha sonra Danişmentlilerin eline geçen ilçe Haçlı Seferleri nedeniyle inşa edilememiştir. Ancak Sultan Mesut 1160 yılında kasabaya Gadegara adıyla üçüncü kez yeniden kurmuştur. Vezirköprü 1695 yıllarındaki Celali isyanları sırasında sık sık baskına uğramış ve kasaba yağmalanıp yıkılmıştır. Bu nedenle insanlar kalelere sığınma ihtiyacı duymuş Taşkale ve Toprakkale olmak üzere iki kale yapılmıştır. Şimdi bu kale yıkıntıları üzerinde kurulan mahalleler aynı adlarla anılmaktadır. Celali isyanlarından sonra Köprülü Mehmet Paşa ilçedeki yıkılmış yapıları tamir ettirmiş ve ayrıca yeni eserler de yaptırmıştır. İskelet olarak bu günkü durumu o zamandan kalmadır. İdari bakımdan Sivas Beyler Beyliğine bağlı Amasya Mutassarrıflığı içinde olan Vezirköprü; 1925 yılına kadar Amasya'ya bağlı bir ilçe iken 1925 yılında Samsun iline bağlanmıştır. Mehmet Paşa Sadareti zamanında da ilçe Vezirköprüsü adını almıştır. İlçenin günümüzdeki adı daha kısaltılmış olarak Vezirköprü dür.
1892'deki yönetsel bölümünde Canik Sancağı, Trabzon vilayetine bağlıydı. Bu dönemde Trabzon vilayetini, merkez sancağı, Canik, Lazistan ve Gümüşhane sancakları oluşturuyordu. Canik sancağının toplam 8 kazası sırası ile şunlardı: Merkez, Bafra, Ünye, Fatsa, Terme ve Çarşamba. Ladik, Vezirköprü ve Havza bu dönemde Sivas vilayeti sınırları içerisinde idi. Canik sancağı, 1896 ve 1903' teki yönetsel bölünmelerde de 1892'deki konumunu korudu.
