Antes da colonização portuguesa, a região de São Sebastião era ocupada por índios Tupinambás ao norte e Tupiniquins ao sul, sendo a serra de Boiçucanga - 30 km ao sul de São Sebastião - uma divisa natural das terras das tribos. O município recebeu este nome em homenagem ao santo do dia em que passou ao largo da Ilha de São Sebastião - hoje Ilhabela a expedição de Américo Vespúcio: 20 de janeiro de
1502. A ocupação portuguesa ocorre com o início da História do Brasil, após a divisão do território em Capitanias Hereditárias. Diogo de Unhate, Diogo Dias, João de Abreu, Gonçalo Pedroso e Francisco de Escobar Ortiz foram os sesmeiros que iniciaram a povoação, desenvolvendo o local com agricultura e pesca. Nesta época a região contava com dezenas de engenhos de cana de açúcar, responsáveis por um maior desenvolvimento econômico e a caracterização como núcleo habitacional e político. Isto possibilitou a emancipação político-administrativa de São Sebastião em 16 de março de 1636. Em 1639, foi elevada à categoria de Vila, tornando-se parte ativa do sistema colonial. O povoado da ilha só seria elevado à Vila em 1806, com o nome Vila Bela da Princesa. As primeiras ordens religiosas a se estabelecerem em São Sebastião foram: a Franciscana, que em 1650-59 fundou no bairro de São Francisco, o Convento de Nossa Senhora do Amparo, e a Carmelita, que pela época, se estabeleceu na fazenda do Guaecá. O desenvolvimento da região levou à ampliação do clero secular, formado principalmente, pelos filhos das mais importantes famílias da região. Ergueram-se então as capelas de São Gonçalo e nossa Senhora da Conceição de Boissucanga. Em 1722, descobriu-se ouro em São Sebastião, mas por sua pequena quantidade. Com o apogeu da extração de metais preciosos nas Minas Gerais, entre 1720 e 1780, São Sebastião conheceu um período de enriquecimento, em função do movimento do porto, que além de escoadouro legal do ouro vindo de Minas, tornou-se centro ativo de contrabando. O fornecimento de gêneros alimentícios necessários a população mineira deu grande impulso a agricultura. Sua vida cultural era desvinculada de qualquer escolaridade oficial. A primeira escola publica para o ensino primário foi criada apenas em 1811. Até então, as primeiras letras eram ensinadas por padres e alguns professores particulares.
