16/08/2020
PILLOLONE DOMENICALE
[di Guido Silvestri, domenica 16 agosto 2020]
1. SITUAZIONE IN ITALIA
Inizio questo “pillolone” riprendendo alcune frasi del mio post di venerdì scorso scritto dopo la notizia dei 574 nuovi casi di infezione da SARS-CoV-2 in Italia (oggi sono saliti a 629):
“Al momento non ci sono segni di stress ospedaliero, con 55 ricoveri in TI (1.3% del picco a 4.068) e 764 ricoveri totali (al picco erano 29.010). Il fatto che i casi vengano scoperti ed isolati, con tracciamento dei contatti è la DIFFERENZA FONDAMENTALE tra adesso e il caos del febbraio/marzo 2020. Questa operazione di monitoraggio è esattamente quello che si deve fare in una situazione come questa. Un numero di nuovi casi nell'ordine di 10-20 per 1M di abitanti riflette una circolazione virale di tipo endemico che è esattamente quello che tutti ci aspettiamo nel momento in cui le misure generali di contenimento (le cosiddette "chiusure") sono state allentate. Questa circolazione endemica può assumere il connotato di piccole ondate, come osservato in UK, Spagna, Francia, Belgio, Germania, etc, senza che al momento si segnalino aumenti significativi di mortalità o sovraccarico ospedaliero. Il fatto che l'età media dei casi sia molto più bassa che in passato (38 anni vs 61 anni in Italia) rende meno frequenti i casi severi di COVID-19 per semplici ragioni demografiche (ed al di là di ogni possibile adattamento virale)”
Morale della favola: continuiamo a fare le cose giuste. Monitoraggio, in primis, 3T, preparazione sul territorio ed a livello ospedaliero, ed atteggiamento maturo e responsabile da parte della popolazione (mascherina al chiuso o laddove non è possibile il distanziamento sociale, igiene personale, protezione dei soggetti a rischio, etc). Dobbiamo essere forti ed intelligenti ora che i rinforzi (anticorpi monoclonali e vaccini) sono sempre più vicini.
[per ulteriori approfondimenti suggerisco a tutti di leggere, sempre su questa pagina, la rubrica “Numeri in Pillole” del nostro immenso Paolo Spada, co-Editor-in-Chief delle Pillole di Ottimismo]
2. SITUAZIONE NEL MONDO
Il quadro generale di COVID-19 nel mondo presenta un numero totale dei nuovi casi (calcolato come 7-day moving average, 7DMA) che rimane da oltre due settimane tra 250.000 e 260.000, in quella che potrebbe definirsi come una “endemizzazione globale” della pandemia. Nel frattempo la 7DMA della mortalità rimane piuttosto stabile da circa 10 giorni a 5.750 al giorno, mentre al picco della cosiddetta prima ondata, tra marzo ed aprile, nonostante ci fosse meno di un terzo dei contagi, la 7DMA della mortalità era arrivata a 7.042.
Finalmente discrete notizie dagli USA con la 7DMA dei nuovi casi che è in calo lento ma costante da circa venti giorni (oggi a 53.732, mentre era arrivata a 69.190 il 25 di luglio), mentre la 7DMA delle morti, dal picco del 4 agosto (1.129) è ora a 1.067. In molti mi chiedono della “mia” Georgia, dove la seconda ondata, iniziata a fine giugno, ha portato a circa 3.000-4.000 nuovi casi al giorno (ora in calo, con 7DMA oggi a 3.106, il che comunque equivarrebbe a ~18.000 nuovi casi al giorno in Italia). Una situazione che abbiamo gestito senza chiusure, alla “svedese”, ma purtroppo senza una sanità pubblica universale e con scarso monitoraggio, quindi in pratica affidandoci solo alla preparazione ed alla gestione ospedaliera, che ci ha permesso comunque di mantenere la Case Fatality Rate calcolata dal 1 luglio al 1.27% (mentre tra marzo ed aprile era al 4.31%). Il tutto senza mai andare in sovraccarico, ma con una mortalità per milione di abitanti che ormai è arrivata a 440 (un quarto di NY e NJ, ma ormai non lontana da quella generale dell’Italia che sta a 585).
Nel resto del mondo i casi sono ancora in crescita in India, Argentina (forse al picco), Colombia, Perù, Iraq, Marocco, Ethiopia, Senegal, Libano, ed Indonesia (forse ora al plateau). Invece si è raggiunto il picco o plateau dei nuovi casi in Australia, Giappone, Brasile, Bolivia, Messico, Rep. Dominicana, Ghana, Kenya, Bangladesh, Philippines, Vietnam, Israele e Iran, e siamo in fase di stabile discesa in Russia, Sudafrica, Pakistan, Kazakhstan, Hong Kong, Arabia Saudita, Nigeria, Algeria, Cile, Qatar, UAE, Ivory Coast ed Egitto (più tanti altri).
Venendo in Europa, abbiamo al momento una fase epidemica in Repubblica Ceca, Polonia, Romania (queste ultime vicine però al picco), Bulgaria (ora in calo), alcuni paesi dell’ex Yugoslavia (con Serbia oltre il picco), Albania e forse anche in Grecia. Mentre abbiamo segnali di progressiva endemizzazione del virus in Italia, UK, Spagna (7DMA ora in calo a 1.845), Francia, Germania, Svizzera, Austria, Svezia, Belgio, Olanda, Portogallo, Turchia ed altri paesi (ed anche a Singapore, South Korea, Canada e nel nord degli Stati Uniti).
3. AGGIORNAMENTO SUI VACCINI
Come tutti sappiamo lo sforzo della comunità scientifica internazionale per realizzare un vaccino sicuro ed efficace contro COVID-19 è enorme e probabilmente senza precedenti nella storia dell’umanità. Da persona che lavora in un “vaccine center” e che ha dedicato buona parte della sua vita e della suaa ricerca alla scoperta di nuovi vaccini, vi garantisco che questo tema mi appassiona particolarmente e mi rende molto ottimista. Per chi volesse approfondire l’argomento dal punto di vista teorico e dello sviluppo pre-clinico, suggerisco di leggere la bellissima review del mio caro amico John Moore su Journal of Virology (Moore JP & Klasse PJ. SARS-CoV-2 vaccines: 'Warp Speed' needs mind melds not warped minds. J Virol. 2020 Jun 26:JVI.01083-20. doi: 10.1128/JVI.01083-20. PMID: 32591466).
Per ricapitolare, ricordo che al momento secondo il COVID-19-tracker del Milken Institute i vaccini in fase di studio clinico sono i seguenti:
Fase III (sei prodotti):
Moderma (LNP encapsulated mRNA, MRNA-1273); Biontech/Fosun/Pfizer (LNP-mRNA); Oxford Astro Zeneca (Ad vector AZD-1222); Sinopharm/BIBP (inactivated virus); Sinopharm/Wuhan (inactivated virus); Sinovac (inactivated virus)
Fase II (sei prodotti):
Anhui/Zhfei (protein subumit-RBD dimer); Novovax (protein subunit, recombinant); Cansino/BIB/CNRC (Ad5 vector); IMB/CAMS (inactivated virion); Arcturus/Duke/Catalent (mRNA); Vacequity/Imperial (RNA – LNP/NCOVSARNA).
Fase I (tredici prodotti):
Bharat/Indian CMR (inactivated virion); Clover/GSK/Dynavax (protein subunit, trimer S); CureVac (mRNA); PLA/Walvax (mRNA); Gamaleya (Ad vector); Genexine (DNA); Inovio (DNA); Medicago (plant-derived VLP); Queensland CSL (protein subunit, stabilized); Vaxine PTY/Flinders (protein subunit, COVAX-19); Zynus Cadila (DNA); Takara/Osaka University (DNA); Jannsen/BIDMC (Ad26 vector).
Inoltre ci sono al momento altri 177 prodotti in fase di sviluppo pre-clinico, che per ovvii motivi non sto qui ad elencare.
Di recente Lancet ha pubblicato i risultati incoraggianti dello studio clinico di phase-2 del vaccino Ad5 vectored del Beijing Institute of Biotechnology (Zhu F-C et al., Immunogenicity and safety of a recombinant adenovirus type-5-vectored COVID-19 vaccine in healthy adults aged 18 years or older: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 2020; 396:479-488). Ecco le conclusioni testuali del lavoro: “The Ad5-vectored COVID-19 vaccine at 5 × 1010 viral particles is safe, and induced significant immune responses in the majority of recipients after a single immunization”.
Sempre Lancet ha pubblicato gli interessanti risultati dello studio clinico di phase-1/2 del vaccino Oxford-Astra Zeneca basata su un vettore di adenovirus dello scimpanze (ChAd-vectored): Folegatti PM et al. Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2020; https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31604-4). Ecco le conclusioni testuali del lavoro: "ChAdOx1 nCoV-19 showed an acceptable safety profile, and homologous boosting increased antibody responses. These results, together with the induction of both humoral and cellular immune responses, support large-scale evaluation of this candidate vaccine in an ongoing phase 3 programme".
Invece JAMA ha pubblicato i risultati sempre incoraggianti dell’analisi interim dello studio clinico di phase-1/2 del vaccino del Wuhan Institute of Biological Products & Chinese Academy of Science (Xia S et al., Effect of an Inactivated Vaccine Against SARS-CoV-2 on Safety and Immunogenicity Outcomes. Interim Analysis of 2 Randomized Clinical Trials. JAMA. Published online August 13, 2020. doi:10.1001/jama.2020.15543). Ecco le conclusioni testuali del lavoro: "In this interim report of the phase 1 and phase 2 trials of an inactivated COVID-19 vaccine, patients had a low rate of adverse reactions and demonstrated immunogenicity; the study is ongoing. Efficacy and longer-term adverse event assessment will require phase 3 trials".
Infine Nature ha pubblicato i risultati anch’essi incoragganti dello studio clinico di phase-1/2 del vaccino mRNA della Pfizer con primo autore il mio vecchio amico Mark Mulligan (per lungo tempo a Emory e poi ci è stato rubato dalla New York University) con Judith Absalon come capo-gruppo (Mulligan MJ et al., Phase 1/2 study of COVID-19 RNA vaccine BNT162b1 in adults. Nature 2020; https://doi.org/10.1038/s41586-020-2639-4).
Come ho scritto varie volte in passato, la sensazione molto netta è che questi candidati vaccini siano (i) efficaci nello sviluppare anticorpi neutralizzanti contro SARS-CoV-2; (ii) capaci di conferire protezione dalla malattia nell’animale da esperimento, in particolare nel macaco; e (iii) molto sicuri in termini di effetti avversi gravi [e la storia del vaccino a mRNA che ci rende come degli OGM è una fesseria sesquipedale che vi prego di NON ascoltare). La nostra speranza è che tale protezione si manifesti anche nei trail clinici di efficacia (fase III) che sono attualmente in corso. Si tratta ovviamente di una ricerca che avanza in modo rapido e che rappresenta un potenziale game-changer assoluto per gestire la pandemia da COVID-19.
PS: complottisti e no-vaxx vari che sono già pronti a protestare contro ogni vaccino per COVID-19 sono gentilmente pregati di circolare perché questa pagina non fa per loro.
4. AGGIORNAMENTO SU ANTICORPI MONOCLONALI
Di anticorpi monoclonali abbiamo già parlato varie volte in passato e sapete come sia un tema che mi appassiona particolarmente e mi rende molto ottimista.
Per ricapitolare, ricordo che al momento secondo il COVID-19-tracker del Milken Institute gli anticorpi monoclonali in fase di studio clinico sono i seguenti anticorpi:
Fase III (due prodotti):
Regeneron NIAID (REGN-COV2 = REGN10933+REGN10987); Eli-Lilly LY-COV-555 (Phase III Blaze-2 study enrolling August 2020 at Long-Term care facilities).
Fase II (quattro prodotti):
Kamada/Kedrion/Columbia (Israel, pase I/II hospitalized patients); Tychan (China, TY027); Sorrento/Mount Sinai Covishield (to start P2 Q3 2020); Vir Biotechnology/GSK (VIR-7831 + VIR-7832)
Fase I (tre prodotti):
CellTrion (CTP59); Junshi biosciences (JS016); Astra Zeneca; Tsinghua (BRII-196; BRII-198)
Inoltre ci sono al momento almeno altri 26 prodotti in fase di sviluppo pre-clinico, alcuni andranno molto presto in fase-1: Abcore (Abs from camelids); Adagio (to start P1 Q4 2020); Amgen (to start P1 Oct 2020); CSL Behring (SAB-185); Celltrion super-cocktail; Centivax; Chelsea/Imperial; Boeheringer-Ingelheim; Covig-19 plasma alliance; Columbia/Irving; CCSS; Emergent biosolutions (to start P1 in Q3 2020); Fabenetch; Iontas; Gigagen; Grifol; Harbour/Erasmus (47D11); Gc pharma GC5131A; Igy Life sciences (IGY-110); Immunoprecise (Ab cocktail); Innovent; Medicago; PHE; Prellis/Rosalind Franklin NanoBs; Virna; X-Biotechs
Sul tema degli anticorpi monoclonali si continua a parlare piuttosto poco, mentre il loro uso futuro sia in terapia che come profilassi mirata rappresenta, a mio avviso, un potenziale game-changer assoluto per gestire la pandemia da COVID-19 (e con una tempistica di implementazione più rapida di quella di qualunque vaccino al momento in fase di studio – da cui la battuta sul “virus che ha i giorni contati”). Su questo tema conto di darvi dei ragguagli precisi ed aggiornamenti regolari sulla tempistica e sui risultati degli studi clinici.
[Come sempre onore a Roberto Burioni per essere stato il primo in Italia ad aver insistito, con grande lungimiranza, su questo punto specifico, per poi vedersi ingiustamente accusato di inesistenti conflitti d’interesse.]
Per chi fosse interessato ad approfondire, questi sono alcuni degli articoli chiave da leggere:
1. Robbiani, D.F., et al. Convergent Antibody Responses to SARS-CoV-2 Infection in Convalescent Individuals. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-020-2456-9 (2020).
2. Brouwer, P.J.M., et al. Potent neutralizing antibodies from COVID-19 patients define multiple targets of vulnerability. Science https://doi.org/10.1126/science.abc5902 (2020).
3. Cao, Y., et al. Potent neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 identified by high-throughput single-cell sequencing of convalescent patients' B cells. Cell https://doi. org/10.1016/j.cell.2020.05.025 (2020).
4. Ju, B., et al. Human neutralizing antibodies elicited by SARS-CoV-2 infection. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-020-2380-z (2020).
5. Rogers, T.F., et al. Rapid isolation of potent SARS-CoV-2 neutralizing antibodies and protection in a small animal model. Science https://doi.org/10.1126/science.abc7520 (2020).
6. Shi, R., et al. A human neutralizing antibody targets the receptor binding site of SARS-CoV-2. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-020-2381-y (2020).
7. Wec, A.Z., et al. Broad neutralization of SARS-related viruses by human monoclonal antibodies. Science https://doi.org/10.1126/science.abc7424 (2020).
8. Wu, Y., et al. A noncompeting pair of human neutralizing antibodies block COVID-19 virus binding to its receptor ACE2. Science 368, 1274-1278 (2020).
9. Hansen, J., et al. Studies in humanized mice and convalescent humans yield a SARS-CoV-2 antibody cocktail. Science https://doi.org/10.1126/science.abd0827 (2020)
10. Zost, S.J. et al. Potently neutralizing and protective human antibodies against SARS-CoV-2, Nature doi: 10.1038/s41586-020-2548-6. (2020)
11. Lv Z et al., Structural basis for neutralization of SARS-CoV-2 and SARS-CoV by a potent therapeutic antibody. Science doi: 10.1126/science.abc5881. (2020)
12. Liu L., et al., Potent neutralizing antibodies directed to multiple epitopes on SARS-CoV-2 spike. Nature, advanced online publication, July 22nd 2020
13. Kreer C et al., Longitudinal Isolation of Potent Near-Germline SARS-CoV-2-Neutralizing Antibodies from COVID-19 Patients. Cell Jul 13;S0092-8674(20)30821-7. doi: 10.1016/j.cell.2020.06.044. (2020)
5. UN GRANDE GRAZIE A TUTTI!
La pagina PILLOLE DI OTTIMISMO ha raggiunto i 57.334 followers!! Il che non è niente male per una pagina diretta da un vecchio prof italo-americano, gestita da un team di volontari e lanciata poco più di un mese fa.
Nel ringraziare tutti quelli che ci seguono, vi invitiamo a spargere la voce della nostra esistenza e del lavoro che facciamo. All’insegna della scienza, dello studio, del lavoro, dell’onestà, dell’assenza di conflitti di interessi e/o agende personali, e sempre basandoci sull’ottimismo che viene dalla conoscenza.
E se facciamo errori – perché certamente ne facciamo – sappiate che sono in buona fede e senza secondi fini. Come avrebbe detto il grande Vaclav Havel: stiamo vicini a chi cerca la verità, e teniamoci lontani da chi crede di averla già trovata.
Con questo, il PILLOLONE DOMENCALE va in vacanza la settimana prossima, e pertanto vi do il mio arrivederci al 30 agosto 2020.
BUONA DOMENICA A TUTTI!
